Mutacje somatyczne i zarodkowe genu HRPT2 w sporadycznym raku przytarczyc ad 5

W tkance nowotworowej od Pacjenta 4 jeden allel zawierał mutację somatycznej przesunięcia ramki, a drugi został usunięty (Tabela i Figura 1B); każdy z pozostałych pięciu guzów miał dwie różne wewnątrzgenowe mutacje HRPT2 (Tabela i Figura 1). W czterech przypadkach, w których więcej niż jedna próbka guza była dostępna od pojedynczego pacjenta, reprezentującego guza pierwotnego plus wznowę lokalną lub przerzuty lub liczne przerzuty, wszystkie próbki miały ten sam status genu HRPT2 (tabela 1). Pacjenci ci obejmowali dwa (Pacjenci 5 i 7), u których identyczna mutacja somatyczna była obecna zarówno w guzie pierwotnym, jak i przerzutach lub wznowieniach lokalnych (Tabela 1).
Dyskusja
Odnotowano znaczny postęp w wyjaśnianiu patogenezy sporadycznych gruczolaków przytarczyc, 19, 28, 29, ale molekularne korzenie raka przytarczyc są niejasne. Identyfikacja mutacji w HRPT2 u pacjentów z zespołem HPT-JT, w którym rak przytarczyc jest nadreprezentowany pomimo częstszego występowania łagodnych guzów przytarczyc, skłonił nas do oceny, czy HRPT2 uczestniczy w sporadycznym raku przytarczyc. Znaleźliśmy mutacje genu HRPT2 w sporadycznych raków przytarczyc u 10 z 15 pacjentów. Wykazanie specyficznych dla nowotworu, nabytych mutacji HRPT2 w wielu raków przytarczyc oznacza te nowotwory jako klonalne ekspansje, każda pochodzi z oryginalnej komórki, która została poddana mutacji HRPT2 i uzyskała selektywną przewagę. Dlatego mutacja HRPT2 najprawdopodobniej jest ważnym czynnikiem przyczyniającym się do patogenezy raka przytarczyc. Zgodnie z tym wnioskiem są wyniki nieoczekiwanych mutacji linii zarodkowej w HRPT2 u niektórych pacjentów z pozornie sporadycznym rakiem przytarczyc. Zgodny status HRPT2 wśród nowotworów u pacjentów, którzy mieli więcej niż jedną próbkę dostępną do analizy, jest zgodny z koncepcją, że mutacja HRPT2 może wpływać na fenotyp raka przytarczyc, w tym na jego potencjał przerzutowy we wczesnym stadium powstawania nowotworu. Prawdopodobieństwo, że zaobserwowane mutacje inaktywowały produkt genu HRPT2 i odkrycie, że każdy z wielu raków przytarczyc zawiera takie odrębne inaktywujące zmiany HRPT2 wskazują, że mechanizm genu supresora nowotworu16 jest zaangażowany w udział HRPT2 w procesie onkogenezy.
Nietypowe gruczolaki przytarczyc i parathyromatosis30 są zmianami, które mają pewne cechy fenotypowe z rakiem przytarczyc, ale nie spełniają rygorystycznych kryteriów dla raka; badanie ich statusu HRPT2 powinno pomóc wyjaśnić stopień, w jakim przypominają one raka przytarczycznego na poziomie molekularnym. Mechanizmy działania parafibrominy – białka kodowanego przez HRPT2 – w fizjologii komórki i supresji guza są nieznane. Niemniej jednak nasze odkrycia wskazują, że parafibromina jest potencjalnym celem dla nowych środków terapeutycznych, które mogłyby przynieść korzyści pacjentom z rakiem przytarczyc.
Pacjenci z pozornie sporadycznym rakiem przytarczyc, którzy przenoszą mutacje linii płciowej w HRPT2, mogą, po dokładniejszym zbadaniu ich klinicznych cech i krewnych, okazać się zespołem HPT-JT31, 32 lub fenotypowymi odmianami zespołu, być może ze zmienioną penetracją mutacja
[więcej w: półpasiec ile trwa, prześwietlenie zębów, kłótnia sennik ]
[patrz też: kłótnia sennik, mieloperoksydaza, opokan keto ]