Gen GPR54 jako regulator okresu dojrzewania

Dojrzewanie, złożony proces biologiczny obejmujący rozwój seksualny, przyspieszony wzrost liniowy i dojrzewanie nadnerczy, rozpoczyna się, gdy hormon uwalniający gonadotropiny zaczyna być wydzielany przez podwzgórze. Przeprowadziliśmy badania na ludziach i myszach, aby zidentyfikować czynniki genetyczne, które determinują początek dojrzewania. Metody
Zastosowaliśmy komplementarne podejścia genetyczne u ludzi i myszy. Powiązana rodzina z członkami, którzy nie mieli dojrzałego rozwoju (idiopatyczny hipogonadyzm hipogonadotropowy) była badana pod kątem mutacji w genie kandydata, GPR54, który koduje receptor sprzężony z białkiem G. Funkcjonalne różnice między GPR54 typu dzikiego i zmutowanym były badane in vitro. Równolegle stworzono model myszy z niedoborem Gpr54 i fenotypowano. Responsywność wobec egzogennego hormonu uwalniającego gonadotropinę oceniano zarówno u ludzi, jak iu myszy.
Wyniki
Pacjenci dotknięci rakiem o indeksie byli homozygotyczni pod względem mutacji L148S w GPR54, a niespokrewniony proband z idiopatycznym hipogonadyzmem hipogonadotropowym określono jako mający dwie odrębne mutacje, R331X i X399R. Transfekcja in vitro komórek COS-7 zmutowanymi konstruktami wykazała znacznie zmniejszoną akumulację fosforanu inozytolu. Pacjent niosący złożone mutacje heterozygotyczne (R331X i X399R) miał osłabioną sekrecję endogennego hormonu uwalniającego gonadotropinę i krzywą dawka-odpowiedź dla hormonu uwalniającego gonadotropinę w porównaniu z sześcioma pacjentami, którzy mieli idiopatyczny hipogonadyzm hipogonadotropowy bez mutacji GPR54. Myszy z niedoborem Gpr54 wyodrębniły hipogonadyzm hipogonadotropowy (małe jądra u samców myszy i opóźnienie w otwarciu pochwy oraz brak dojrzewania pęcherzyków u samic myszy), ale wykazały one reakcję na egzogenne gonadotropiny i hormon uwalniający gonadotropinę i miały normalny poziom hormon uwalniający gonadotropinę w podwzgórzu.
Wnioski
Mutacje w GPR54, genie receptora sprzężonego z białkiem G, powodują autosomalny recesywny idiopatyczny hypogonadotropowy hipogonadyzm u ludzi i myszy, co sugeruje, że ten receptor jest niezbędny dla prawidłowej fizjologii hormonu uwalniającego gonadotropinę i dla dojrzewania płciowego.
Wprowadzenie
Neuroendokrynna i genetyczna kontrola dojrzewania płciowego w okresie dojrzewania pozostaje jedną z wielkich zagadek ludzkiej biologii. Wydzielanie hormonu uwalniającego gonadotropinę przez podwzgórze stanowi pierwszy znany etap w kaskadzie rozrodczej – inicjowanie pulsacyjnego uwalniania gonadotropin, gonadalne wydzielanie steroidów płciowych, rozwój pokwitowy i gametogenezę. Chociaż centralna rola hormonu uwalniającego gonadotropinę w hierarchii reprodukcyjnej wszystkich ssaków jest niekwestionowana, mało jest zrozumiałe dla czynników genetycznych, które modulują jego wydzielanie. Identyfikacja takich czynników ma kluczowe znaczenie dla pogłębiania zrozumienia normalnego rozrodu i dla zapewnienia wglądu w zaburzenia procesu dojrzewania.
Zastosowaliśmy komplementarne metody genetyczne u ludzi i myszy, aby zbadać gen zaangażowany w początki dojrzewania. Hipogonadyzm samoistny hipogonadotropowy u ludzi charakteryzuje się brakiem spontanicznego dojrzewania płciowego w obliczu stężeń gonadotropin w dolnym zakresie normy
[podobne: rebirthing jak to robić, stomatolog toruń cennik, prześwietlenie zębów ]
[więcej w: gumtree lublin, pramolan działanie, zapalenie czerwieni wargowej ]