Gen GPR54 jako regulator okresu dojrzewania ad 10

Odpowiedzi te są zgodne z pierwszą ekspozycją na hormon uwalniający gonadotropiny.22,23 Dyskusja
U naczelnych oś podwzgórze-przysadka-gonada jest w pełni aktywna podczas życia noworodków, po czym następuje tajemniczy okres spoczynku w dzieciństwie. Czynniki wyzwalające wydzielanie hormonu uwalniającego gonadotropinę w okresie dojrzewania są równie niejasne, jak te, które zatrzymują jego wydzielanie pod koniec okresu noworodkowego. Wgląd w ten proces uzyskano poprzez badanie różnych chorób u ludzi i modeli zwierzęcych, w których wady genetyczne powodują zaburzenia dojrzewania płciowego. Mutacje w GPR54 u ludzi i Gpr54 u myszy powodują hipogonadyzm hipogonadotropowy, opóźnienie dojrzewania i infantylizm płciowy, który można skorygować podając egzogenny hormon uwalniający gonadotropiny. Podsumowując, obserwacje te ustalają, że wpływ GPR54 na wydzielanie hormonu uwalniającego gonadotropiny jest zachowywany u wielu gatunków ssaków i jest genetycznym wyznacznikiem dojrzewania płciowego.
GPR54 jest członkiem rodziny rhodopsin receptorów sprzężonych z białkiem G, których sekwencje są najbardziej podobne do sekwencji członków rodziny receptorów galaniny (od 35 do 40 procent identyczności). 9 Chociaż wydaje się, że galaniny i peptydy podobne do galaniny nie wiążą się z Ostatnio zidentyfikowano endogenne peptydy pochodzące od białka prekursorowego, kisspeptyny-1, które wykazują aktywność agonistyczną 8-10. Najdłuższym z tych peptydów jest kisspeptyna-1 68-121 lub metastin, tzw. jego zdolność do hamowania potencjału przerzutowego w liniach komórkowych czerniaka i raka piersi.25-27 Metastyna jest wydzielana do krążenia przez łożysko w stosunkowo dużych ilościach w okresie ciąży, chociaż jej fizjologiczna rola w ciąży pozostaje nieznana.28
W tym badaniu zidentyfikowano wiele mutacji w GPR54 u pacjentów z idiopatycznym hipogonadyzmem hipogonadotropowym. Stwierdzono, że rodzina indeksu ma homozygotyczne podstawienie L148S. Po ekspresji w liniach komórkowych, zmutowany konstrukt L148S znacznie zmniejszył wytwarzanie fosforanu inozytolu w porównaniu z konstruktem typu dzikiego. Stwierdzono również, że mężczyzna z sporadycznym idiopatycznym hipogonadyzmem hipogonadotropowym jest złożoną heterozygotą dla mutacji R331X i X399R, co dało początek nonsensownym i nieprzerwanym transkryptom. Wykazano, że mRNA z kodowanymi przedwcześnie terminatorami mogą być ukierunkowane na rozpad z udziałem nonsensu 29, podczas gdy mRNA bez kodonu terminacji w ramce można poddać stałemu rozpadowi, ostatnio zidentyfikowanemu szlakowi degradacji, który rozpoczyna się, gdy rybosom osiąga 3 poziomy. terminal mRNA.30,31
Postawiliśmy hipotezę, że ta kombinacja nieprzerwanych i bezsensownych mutacji w GPR54 u pacjenta z sporadycznym idiopatycznym hipogonadyzmem hipogonadotropowym doprowadziłaby do braku funkcjonalnego receptora. Ilościowy RT-PCR potwierdził obecność znacznie zmniejszonych stężeń mRNA GPR54 u pacjenta z allelami R331X i X399R. Co więcej, wydaje się, że to całkowite stężenie składa się prawie wyłącznie z nonsensownego transkryptu. Wyniki te wskazują, że wkład nieprzerwanego transkryptu był niemal nieistotny, wspierając hipotezę rozpadu ciągłego
[więcej w: rvg, półpasiec ile trwa, prześwietlenie zębów ]
[przypisy: olx rydułtowy, peroksydaza glutationowa, siła pożądania cda ]